В целом, лечение и ведение стойкого депрессивного расстройства существенно не отличаются от лечения и ведения большого депрессивного расстройства. Хотя могут быть различия в индивидуализации планов лечения, основанных на количестве симптомов, тяжести и хроничности, общие принципы фармакотерапии и психотерапии остаются неизменными. Также общепринято и хорошо проверено, что комбинация фармакотерапии и психотерапии более эффективна, чем любое лечение по отдельности.

Если показана терапия антидепрессантами, СИОЗС (селективный ингибитор обратного захвата серотонина) является первой линией, обычно учитывая общую эффективность и переносимость класса. В то время как другие классы, такие как СИОЗСН (ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина) и атипичные антидепрессанты, также продемонстрировали эффективность, выбор конкретных антидепрессантов и лечение устойчивой к лечению депрессии выходят за рамки этой статьи. Выбор и тип предлагаемой психотерапии менее важен (из-за схожей эффективности), чем универсальные принципы, такие как прочное терапевтическое взаимопонимание, но КПТ (когнитивно-поведенческая терапия) и межличностная терапия, по-видимому, наиболее часто изучаются для лечения депрессии. Система когнитивно-поведенческого анализа в психотерапии (CBASP) является более новым методом и единственной психотерапией, специально разработанной для лечения хронической депрессии, но ей еще предстоит стать стандартом лечения.