При депрессии средней и лёгкой тяжести могут использоваться в качестве средств первого выбора не только психотропные средства, но также и небиологические виды терапии. Например, может использоваться как основной метод психотерапия, без применения психотропных средств. Также психотерапия и фармакотерапия могут применяться в сочетании. При тяжёлой депрессии показаны либо фармакотерапия, либо сочетание фармакотерапии и психотерапии. Согласно данным исследований, комбинация антидепрессантов и психотерапии представляет собой наиболее многосторонний и эффективный подход для лечения острого депрессивного эпизода и очень значима также при лечении резистентных депрессий с тенденцией к хроническому течению и частым рецидивам. Ряд исследований показал бо́льшую эффективность комбинированной терапии при депрессивных расстройствах, чем применения каждого из этих методов в отдельности.

У пациентов с лёгкой и умеренной депрессией психотерапия может быть полезна, в частности, при психосоциальных или межличностных проблемах, внутриличностном конфликте или сопутствующих расстройствах 2-й оси.

Наиболее распространёнными методами психотерапии депрессии являются когнитивно-поведенческая, интерперсональная, экзистенциальная, психодинамическая и клиент-центрированная терапии. К менее известным методам относятся терапия воспоминаниями, терапия, направленная на решение социальных проблем, ролевая терапия и другие, в большинстве своём эклектичные варианты психотерапии депрессии.

Поведенческая психотерапия при депрессии помогает пациентам планировать приятную деятельность, избегать неприятной, болезненной деятельности. Ставится задача повышения активности, тренировки самообладания и приобретения социальной компетенции пациентом. Ему оказывают помощь в преодолении повседневных задач и разрушении моделей поведения, поддерживающих депрессию. Когнитивная психотерапия помогает идентифицировать когнитивные искажения депрессивной природы, мысли, излишне болезненные и пессимистичные, препятствующие потенциально полезной активности. Она уменьшает выраженность негативных представлений человека о себе, окружающем мире и будущем, корригирует особенности их мышления, что позволяет предотвратить повторное развитие депрессии также и в будущем. Высокая эффективность когнитивной психотерапии депрессии доказана во многих исследованиях. Эффективность психотерапии депрессии особенно высока при сочетании когнитивного подхода с поведенческими методиками терапии. В отличие от когнитивной терапии, эффективность другого широко распространённого психотерапевтического метода лечения — психоанализа лишь ненамного превышает эффективность медикаментозного плацебо (и плацебо, и психоанализ находятся в зоне эффективности между 30 % и 37—38 %).

Интерперсональная (межличностная) психотерапия рассматривает клиническую депрессию как совокупность формирования симптомов болезни, социальной активности и личности больного, сосредоточена на связи между настроением и социальными ситуациями или жизненными обстоятельствами и обучает пациентов социальным навыкам; пациент тренируется в различных социальных ролях текущего времени, выполнение которых прежде вызывало трудности. Интерперсональная терапия сфокусирована на разочарованиях пациентов в личных ожиданиях, а также на конфликтах с окружающими. Поведение и эмоции рассматриваются в рамках межличностных отношений. Особенно эффективен данный метод психотерапии при дистимии. Эффективность интерперсональной терапии как при купирующем, так и поддерживающем лечении показана во многих РКИ. Есть данные, что она эффективна и при биполярном расстройстве в качестве вспомогательного лечения, а также что интерперсональное консультирование (кратковременная, сокращённая версия интерперсональной терапии) снижает симптомы субсиндромальной депрессии.

Исследования показывают равную эффективность когнитивной и интерперсональной психотерапии в сравнении с фармакотерапией. По данным ряда других исследований, когнитивная терапия превосходит по эффективности фармакотерапию при депрессии, хотя эти выводы не всегда подтверждаются. Когнитивно-поведенческая и интерперсональная терапия способны обеспечивать профилактику рецидивов вне острого периода в качестве поддерживающей терапии. Психотерапевтический опыт обучает пациента навыкам преодоления депрессии в будущем; в ходе психотерапии пациент формирует у себя навыки самопомощи, учится распознавать симптомы приближения депрессии, предотвращать её рецидив. При применении когнитивной терапии у больных депрессией менее вероятны рецидивы расстройства, чем при применении антидепрессантов, и обнаруживается устойчивость к истощению триптофана, предшественника серотонина.

В то время как антидепрессанты позволяют предотвратить рецидивы депрессии лишь в случае их постоянного профилактического приёма, когнитивно-поведенческая терапия позволяет предотвратить рецидивы на долгий срок даже в случае её краткосрочного применения. По данным Fava, Rafanelli, Grandi, Conti, Belluardo (1998), краткосрочная когнитивно-поведенческая терапия позволяла предупредить рецидивы после успешной фармакотерапии антидепрессантами и прекращения лекарственной терапии: частота рецидивов составляла 25 % на протяжении двух лет проспективного наблюдения по сравнению с пациентами, просто находившимися под клиническим наблюдением (80 %). Противорецидивный эффект когнитивной психотерапии сохранялся и при четырёхлетнем проспективном наблюдении, хотя спустя шесть лет он уже не наблюдался (Fava, Rafanelli, Grandi, Canestrari, Morphy, 1998). Согласно данным Williams (1997), только 5 % пациентов, проходивших когнитивно-поведенческую терапию, обратились за дополнительным вмешательством, по сравнению с 39 % из группы, получавшей антидепрессанты.

В 2013 году в журнале The Lancet были опубликованы результаты исследования, показавшего, что у пациентов, которым не помогло лечение антидепрессантами, когнитивно-поведенческая терапия, используемая в дополнение к терапии данными препаратами, может уменьшить симптомы депрессии и способствовать улучшению качества жизни пациентов.

Существенной проблемой при фармакотерапии депрессии является также наличие у многих пациентов остаточной симптоматики даже в случае успешного терапевтического вмешательства — у большинства пациентов сохраняются некоторые симптомы депрессии даже в случае, если антидепрессанты помогают. Когнитивная психотерапия способствует снижению остаточной симптоматики после успешной фармакотерапии.

Психотерапия также даёт возможность пациентам приспособиться к реальной жизни в случае, если нарушения аффективной сферы, нарушения мышления и установок, несмотря на лечение, сохраняются.

Общепризнанно значение психотерапии при работе с суицидальными пациентами. Поскольку психологическим ядром пациента при суицидальных мыслях и намерениях является чувство безнадёжности или распространённое негативное ожидание, психотерапия, по-видимому, более эффективна, чем фармакотерапия, в процессе лечения таких пациентов.