Не каждому больному требуется госпитализация, лечение часто осуществляется амбулаторно. Основными направлениями терапии депрессии являются фармакотерапия, психотерапия и социальная терапия. Наиболее важный критерий успешной антидепрессивной терапии — правильная клиническая диагностика: подход к лечению депрессии должен зависеть от её причины. Так, при соматогенных депрессиях необходимо прежде всего лечение соматического заболевания и лишь во вторую очередь — симптоматическая психофармакотерапия и психотерапия. При эндогенных депрессиях психофармакотерапия является основным методом, а психотерапия используется в дополнение к ней; при психогенных(невротических и реактивных) депрессиях психотерапия не менее важна, чем психофармакотерапия.

Стоит отметить, что даже в тех случаях, когда соматическая патология не является причиной депрессивного расстройства, наличие некоторых соматических заболеваний (например, субклинического гипотиреоза, болезни Кушинга, синдрома поликистозных яичников, ишемической болезни сердца, онкологической патологии, хронических инфекций, витаминной или элементной недостаточности и др.) у депрессивных пациентов нередко может осложнять течение депрессии и приводить к возникновению резистентности. В этих случаях, помимо терапии психофармакологическими препаратами, необходимо лечение соматического заболевания, что позволяет преодолеть резистентность к терапии.

Как предостерегает эксперт в области расстройств психики из Кардиффского университета профессор доктор Пол Кидвелл, антидепрессанты бессильны в борьбе с депрессией, если человек не отказывается от образа жизни, её вызывающего.